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ag真人线上平台在线肝移植术后认知与脑改变的多
发布时间发布时间:2020-08-18 06:35

  肝硬化是严重威胁国民健康和生活质量的常见疾病,肝性脑病(hepaticencephalopathy,HE)为其重要并发症。HE是以代谢紊乱为基础的神经心理异常综合征,其临床表现多样,可表现为轻度的认知功能障碍、注意力及记忆力下降,即轻微肝性脑病(minimalhepaticencephalopathy,MHE);也可表现为行为异常、扑翼样震颤、意识障碍甚至昏迷,即明显肝性脑病(overthepaticencephalopathy,OHE)。

  肝移植(livertransplantation,LT)作为终末期肝硬化的唯一有效治疗手段,其临床治疗效果已经得到广泛认可。随着LT术式的改进及技术的进步,移植受体的生存期不断延长,病人及家属对生活质量的要求也逐步提高。认知功能是病人生活质量的重要影响因素,因而手术后移植受体的认知功能能否恢复正常也受到越来越多的关注。

  关于移植手术前后认知改变的神经心理学研究很多,但由于采用的测试方法不同,各研究的结果不尽相同,究其原因主要是神经心理学测试缺乏特异性,只能反映认知功能的某些方面,并不针对某种特定疾病,而且容易受到受试者年龄、教育、智力等因素的干扰。因此,需要更加客观、敏感的方法找到LT术后病人认知及脑改变的证据,并进一步探究其神经病生理机制。近年来,多模态MRI技术结合先进的影像数据分析方法,能提供活体组织在功能、结构方面的信息,为揭示移植术后认知及脑改变提供客观依据。

  肝硬化导致的神经心理学改变是多方面的,其中以注意、记忆以及认知功能受损最为明显。HE对中枢神经系统和认知功能的影响是一项长期未解决而又十分重要的问题。认知功能恢复情况直接影响病人术后生活质量,认知受益也是移植受体术后评估的重要方面。LT手术可以使受体的肝功能完全恢复,消除HE的诱发因素,是最有可能纠正其认知功能障碍的治疗方法。LT术后移植受体的认知功能可有明显改善,但关于术前的认知受损是否可以完全消除,是否存在不可逆性认知损害尚存在争议。

  早期研究认为,HE是一种代谢性脑病,随着LT术后肝功能恢复正常,体内神经毒性物质(如氨等)也会逐步消失,由此所致的认知障碍也自然可以完全逆转。Tarter等首次报道肝硬化病人术前的任务测量记忆以及视觉空间能力缺陷在LT术后未能完全恢复。Senzolo等也发现LT术后,肝硬化病人术前存在的任务测量记忆以及视觉空间能力缺陷仍然存在。随后的一些研究进一步证实,术后持续存在的认知受损涉及多个方面,包括视觉运动、反应时间、注意力、总体认知等。

  随着研究的深入,发现术前OHE发作还会影响LT术后认知恢复。在Campagna等的前瞻性神经心理学测试研究中,对65例肝硬化病人进行从术前到术后9~12月的纵向随访,其研究结果显示有术前OHE发作史者(23例)在术后总体认知功能较无此病史者要差。Umapathy等和Bajaj等的研究也证实OHE发作会导致不可逆性脑损伤,对病人的工作记忆、反应抑制以及学习能力产生持续性、累积性的损害,明显降低病人的“认知储备”。

  You等也发现只有3~4级HE会在LT术后产生后遗症,提示LT术前应采取积极治疗,防止病人恶化为高级别HE,这有助于改善LT术后的预后。有研究分析术后认知改变的相关因素,Macías-Rodríguez等对移植前后大脑中动脉的血流动力学进行比较,认为脑血流动力学改善可能是术后认知恢复的基础。Bajaj等则认为肠道菌群可通过脑-肠轴影响脑和行为,发现肠道内变形杆菌相对丰度的改变与LT术后认知受损相关。此外,与术后认知恢复不全直接相关的一个重要问题就是是否需要临床干预,Xu等比较了术中滴注右旋美托咪啶组与安慰剂组术后认知恢复情况,发现右旋美托咪啶组术后认知恢复不良率明显减低,并认为这与用药导致的血清β淀粉样蛋白和微管相关蛋白(Tau蛋白)降低有关。但目前相关研究报道较少,还需要更多研究进一步证实。

  MRI具有无辐射、多参数多方位成像、可提供多种定量参数等优势,甚至无需注射对比剂即可观察脑的结构、代谢和功能变化,在HE的研究中有特殊价值,被国际肝性脑病学会推荐作为肝硬化病人脑改变的随访观察手段,在肝移植前后脑改变的研究中也发挥重要作用。

  T1WI上双侧基底节区对称性高信号是肝硬化病人的常见表现,研究认为这与肝功能衰竭或门体分流后顺磁性物质(尤其是锰)在脑内的选择性沉积有关。LT术后,随着受体的肝功能逐步恢复至正常水平,脑内的高信号也可逐步减低,一般术后1~2年可完全消失。

  Cheng等的研究发现最早在术后1个月双侧基底节区的高信号即可发生明显的减低。因此,T1WI有助于监测LT术后脑改变情况,但目前尚无研究表明基底节区信号改变程度与脑功能恢复之间的相关性。脑萎缩和脑水肿并存可能是HE发生的结构基础。脑萎缩是由神经元缺失造成的,为不可逆性改变,而脑水肿则是可逆的。肝硬化病人在T2WI及T2-液体衰减反转恢复(FLAIR)序列上有脑白质及皮质异常高信号,特别是沿皮质脊髓束分布的病变,LT术后这些白质异常信号可逐步减少、消失,这也进一步证实该异常信号为轻度脑水肿,而不是脱髓鞘、轴索损失等。

  扩散加权成像(DWI)是目前唯一能检测活体组织内水分子扩散运动的无创性方法,扩散张量成像(DTI)是在DWI基础上的改进和发展,目前已有较多研究者应用DTI研究肝硬化病人脑改变,证实低度脑水肿的存在,以及其在MHE及HE发生发展过程中的作用。部分研究应用该技术研究了LT术后脑改变情况。

  Ishihara等对12例肝硬化病人进行研究,并于LT术后6个月进行随访,发现术后病人的神经心理学测试结果明显改善,包括视觉重复、数字符号、Stroop实验等,提示额颞叶功能的恢复;应用基于体素的DTI分析方法发现肝硬化病人术前额颞叶多个脑区存在平均扩散系数(MD)升高、各向异性分数(FA)减低等异常改变,这些异常脑区在术后6个月明显减少。

  Lin等对28例MHE病人从术前到术后6~12个月进行DTI纵向随访,并应用基于纤维束示踪的空间统计分析方法(tract-basedspatialstatistics,TBSS)进行分析,发现术后病人在认知改善的同时左侧前扣带回、屏状核、中央后回及右侧胼胝体MD值减低,而FA值无明显改变,提示相应脑区低度脑水肿恢复;同时还发现颞极的FA值进行性降低,提示该区域的脱髓鞘改变持续存在。

  扩散峰度成像(diffusionkurtosisimaging,DKI)是DTI在技术上的延伸,利用水分子的非高斯扩散特性研究脑组织的微结构变化。由于水在生物组织中的运动状态更加符合由细胞膜和细胞器组成的扩散屏障引起的非高斯扩散,DKI较传统DTI更加接近真实状态,能够提供更多关于组织微观结构的信息。

  在参数方面,DKI不仅可以获得DTI的参数,如MD、FA等,还可以获得额外的峰度参数,包括平均峰度(meankurtosis,MK)、峰度各向异性(kurtosisanisotropy,KA)、轴向峰度(axialkurtosis,Ka)、径向峰度(radialkurtosis,Kr)。Chen等应用基于体素的DKI方法研究肝硬化病人脑微结构异常及其与认知受损的相关性,结果显示其多个灰质及白质脑区DKI参数值均降低,且与神经心理学评分呈正相关。

  DKI参数的减低提示脑微结构复杂性降低,这可能与肝硬化导致的认知受损有关。进一步应用DKI方法对MHE进行早期诊断,发现DKI参数诊断MHE具有较高的敏感性和特异性,并认为可将其作为MHE早期诊断的影像标志物。DKI技术用在LT手术前后脑改变中的研究尚未见报道,这有可能是未来的研究方向之一。

  磁共振波谱(MRS)是无创性评价脑代谢的重要工具。以往报道均显示肝硬化病人无论是否存在HE,其神经波谱均表现异常。与正常对照组相比,肝硬化病人在1H-MRS上表现为胆碱/肌酸(Cho/Cr)、肌醇/肌酸(mIns/Cr)降低,而谷氨酸复合物/肌酸(Glx/Cr)升高。这些1HMRS上异常改变的原因目前尚不完全清楚,可能与氨中毒导致的星形细胞水肿有关。

  Glx/Cr升高可能是由于肝功能衰竭造成高氨血症,脑组织暴露于高氨的环境中,星形细胞合成谷氨酰胺增加。而Cho、mIns的升高反映了渗透压代偿调节机制,当Glx合成增加时,细胞内渗透压升高,肝硬化病人脑内的星形细胞对此做出反应,泵出Cho、mIns等物质来维持细胞内环境稳态。LT术后上述1H-MRS上的波谱异常可逐步减轻、消失,提示随着移植受体氨代谢的正常化,星形细胞水肿逐步好转。

  Naegele等对22例LT受体进行从术前到术后1个月、3~7个月、10~12个月多次纵向随访研究,发现术后3~7个月mIns/Cr、Glx/Cr可恢复至正常水平,且发现1H-MRS恢复早于T1WI上基底节区高信号的恢复。国内姜等发现LT受体在MRS上各代谢物术后恢复的时间点并不相同,Cho/Cr升高与Glx/Cr降低早于mIns/Cr的变化,前两者在术后1个月时即达到正常,而mIns/Cr的正常化发生于术后3个月。

  静息态功能MRI(resting-statefunctionalMRI,rs-fMRI)反映人脑在静息状态下的神经活动,已广泛应用于包括HE在内的各类脑疾病的研究,该方法不仅能够更好地了解疾病的病生理过程,而且能够评估脑功能的改变。从分析方法来看,rs-fMRI主要分为局部脑活动、功能连接网络、全脑网络3个层面。

  研究发现有无HE的肝硬化病人其脑活动及脑连接均出现不同程度的异常。例如,利用功能连接网络的方法,研究者发现HE病人执行功能相关网络(执行控制网络、默认模式网络、突显网络)功能受损;Wang等的研究显示肝硬化病人视觉相关脑区(初级视觉网络、高级视觉网络、视觉空间网络)的结构和功能连接存在异常。利用全脑功能连接的fMRI研究发现,肝硬化病人的脑功能连接存在异常,且伴有HE者较单纯肝硬化者的脑改变更加明显。

  目前对于LT术后的脑功能改变的研究尚处于起步阶段。Cheng等对肝移植受体的局部脑活动(regionalhomogeneity,ReHo)改变进行从术前到术后1个月的纵向研究,结果显示LT术后1个月时顶枕叶异常脑活动大部分恢复至正常,而右侧楔前叶、右侧辅助运动区ReHo值仍低于正常对照组。

  Zhang等应用功能连接密度(functionalconnectivitydensity,FCD)方法对LT手术前后的全脑功能连接进行研究,发现默认模式网络(defaultmodenetwork,DMN)的关键脑区后扣带回/楔前叶功能连接未能恢复。随后程等应用基于种子点的功能连接方法,也发现DMN功能连接在LT术后早期仍存在异常。脑网络方面,Lin等应用图论的方法对13例肝硬化病人LT术后6~12个月脑网络改变进行研究,发现术后其脑功能连接网络发生动态重组,并与认知改变相关。部分研究者对LT术后脑功能恢复的影响因素进行进一步研究发现,术前OHE发作病史会对术后脑功能及认知恢复产生负面影响。

  Zhang等对有无OHE病史的LT受体的局部脑活动改变进行纵向研究,发现其认知评分及异常脑活动在移植术后均可出现一定程度的恢复,但进一步组间比较发现有无OHE的2组认知恢复的神经基础可能存在差异。Cheng等比较了有无OHE病史的肝硬化病人LT术后脑功能恢复情况,发现无OHE组术前的异常脑功能连接强度(functionalconnectivitystrength,FCS)在移植术后早期即可明显恢复,仅残留小脑、楔前叶等少量异常区域,而OHE组术前异常脑区在术后仍有大部分保留下来,这些异常脑区包括高级认知相关脑区(额叶和顶叶)以及视觉相关脑区(枕叶、楔叶和楔前叶),因此认为术前OHE发作史可影响肝硬化病人术后脑功能的恢复。上述研究结果可能为认知功能研究中发现的术前OHE影响术后认知功能恢复提供依据,表明rs-fMRI在揭示肝硬化病人移植术后认知及脑改变的神经病理机制方面具有巨大的潜力。

  MRI有助于研究者从脑代谢、结构及功能方面更进一步理解肝硬化病人LT术后认知受损恢复及残存的神经机制,充分认识和重视其在LT术后认知及脑改变中的价值能够为肝硬化病人的术前治疗、预后判断,以及LT受体认知受益的评估提供理论依据。

  来源:程悦,沈文,夏爽.肝移植术后认知与脑改变的多模态神经成像[J].国际医学放射学杂志,2020(01):26-29+58.

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