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ag真人线上平台终末期肾病患者认知障碍的神经影
发布时间发布时间:2020-10-18 01:50

  作者:穆俊娅,刘继欣,西安电子科技大学生命科学技术学院;张明,西安交通大学第一附属医院影像科

  终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)是指慢性肾脏病发展到最严重的阶段,此阶段患者的肾小球滤过率低于15mL/(min·1.73m2),患者需要长期透析治疗或肾脏移植才能维持生命。根据世界卫生组织发表于《Lancet》的流行病学调查报告,慢性肾脏病在中国的发病率超过10.8%,其中有超过0.03%的患者会发展成ESRD。

  近年来,ESRD的死亡率逐年上升,其上升幅度居第二位,是危害人类健康的首要隐患之一。ESRD患者占全球总人口的0.1%,但是世界公共卫生组织用于治疗ESRD的支出占总支出的2%~3%,ESRD不仅给社会和家庭带来严重的经济负担,同时还会给患者带来重大的精神负担。已有研究表明,ESRD患者普遍存在认知功能障碍的伴随症状,比如执行功能、注意力、情景记忆,同时还伴随严重的焦虑抑郁等负性情绪,这些伴随症状已经成为痴呆的独立危险因素。

  追随肾病患者普遍存在认知功能异常的原因,目前国际上公认的“肾-脑”轴理论或可解释该伴随症状。早在2013年,发表于《Journal of the American Society of Nephrology》的综述文章表示大脑和肾脏存在相似的血流动力学,因此肾病患者极易出现脑小血管损伤;长期的尿毒症毒素的积累,造成肾病患者大脑代谢功能紊乱,这些因素都有可能造成终末期肾病患者出现认知功能异常。因此,研究ESRD患者大脑结构和功能的损伤,可能会帮助我们理解ESRD患者认知功能异常的病理生理学机制。近年来,越来越多的研究者利用磁共振神经影像技术来探索ESRD患者大脑中枢神经结构和功能的改变。通过磁共振神经影像扫描,探索ESRD患者认知功能异常和大脑中枢神经系统改变的潜在关系。

  自“肾-脑”轴理论被提出之后,肾脏病与大脑中枢神经系统的潜在关系逐步成为研究热点。2015年,一篇发表于《Nature Reviews Nephrology》的综述文章指出,ESRD患者出现认知功能障碍,如执行功能下降、记忆力和注意力下降、负性情绪等,与大脑中结构和功能的改变是息息相关的。核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)技术具有较高的空间分辨率和时间分辨率,可以无创地获取大脑结构和功能图像,为研究ESRD患者认知障碍提供了新的视角。

  弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)是以水分子在大脑不同组织中的扩散特性为基础进行成像的,主要用于对白质微结构的研究。2011年,韩国延南大学医学院物理医学与康复系的KIM 等就试图通过对比无明显脑损伤的ESRD患者与健康对照的DTI图像,分析ESRD患者白质微结构的损伤。结果发现,穹窿、上纵束、下纵束、皮质脊髓束、下额枕束的白质微结构异常,表明ESRD患者大脑白质微结构存在异常,并且作者认为这些白质微结构的异常可能会与认知功能有关。不过该研究并没有探索白质微结构改变与认知功能的关系,只是通过推测得出结论。

  2015年济南军事总医院医学影像科的孙刚等通过应用DTI技术,探索维持性血液透析ESRD患者认知障碍与白质微结构变化的关系。研究结果发现,由脑水肿和白质脱髓鞘引起的放射和联合纤维束的结构损伤可能是ESRD患者认知功能障碍的原因。然而已有的研究只探索了ESRD患者大脑白质微结构与认知的关系,肾病相关危险因素在认知功能中所起的作用我们还不得而知。为了探索肾病相关危险因素、大脑白质微结构以及认知功能三者之间的关系,2018年,本研究团队基于弥散张量成像,借助基于纤维的空间统计分析方法、基于Fixel统计分析,结合团队自主研发的基于纤维束追踪的空间统计分析平台,发现ESRD患者大脑扣带束白质微结构改变,同时大脑结构的改变与降低的执行控制能力显著相关。

  最后应用中介效应分析发现,在ESRD患者中改变的大脑白质微结构是低的血红蛋白水平影响执行控制能力的中介因素。本研究将脑-肾-认知三者相结合,发现三者之间的中介效应关系,ag真人线上平台同时本研究结果与已有的研究结果相符,说明低的血红蛋白水平是ESRD 患者认知功能下降的危险因素。

  功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)可通过检测大脑中不同脑区在活动过程中的耗氧量来反映大脑神经元的神经活性。2014年,南京军区南京总医院放射科主任卢光明等发表于《Radiology》上的研究文章借助静息态fMRI技术,研究ESRD患者的默认模式网络(DMN)的功能连接,并将这些DMN连接变化与神经心理测试结果和临床生物标志物联系起来。研究结果发现,ESRD患者的DMN功能连接受损,随着肾性脑病的发展,内侧前额叶的功能连接进一步降低,这或许可以解释这些患者在神经认知测试中表现出的认知功能下降。同时,血清肌酐水平可能与ESRD患者DMN功能连接降低有关。

  2016年,该团队发表于《Radiology》上的研究文章借助fMRI探索腹膜透析的ESRD患者异常的脑内活动,并且发现异常的大脑活动均为认知功能相关的脑区。接受腹透透析治疗的ESRD患者比未接受透析治疗的患者表现出更严重的与认知障碍相关的自发性脑活动异常,主要位于默认网络中,并且血清尿素氮、肌酐升高和血红蛋白水平降低影响ESRD患者的自发性脑活动。

  该项研究表明,ESRD患者大脑默认网络存在异常的功能连接,同时普遍存在的低的血红蛋白水平可能是一种临床危险因素,影响患者的认知功能。ag真人线上平台同年,该团队发表于《Radiology》上的研究文章又以大脑默认网络为研究关键点探索肾移植前后ESRD患者大脑功能网络的潜在变化,发现ESRD患者大脑结构连接功能均发生变化,与改变的血细胞比容有关,且在肾移植之后得到了一定的恢复。这些研究均表明,ESRD患者认知功能改变与肾病相关的危险因素以及大脑中枢功能的改变存在潜在关系。

  基于以上的研究,2018年,本研究团队将目光着眼于具体的认知功能研究,应用fMRI技术,评估负性情绪与认知控制相关脑区之间的交互关系,本研究发现ESRD患者杏仁核和额下回之间存在异常的功能连接。应用模块分析,发现ESRD患者杏仁核所在脑区与额下回所在的脑区之间存在异常的交互。这可能说明,ESRD患者认知控制缺陷和负性情绪之间是相互影响的,ESRD患者的负性情绪可能会进一步加重认知控制缺陷。

  基于团队之前的研究,发现ESRD 患者执行控制功能出现异常。并且有研究表明,ESRD患者普遍存在的负性情绪是造成认知控制缺陷的危险因素。为了进一步探索ESRD患者认知控制功能与负性情绪之间的关系,本研究团队测量ESRD患者的焦虑抑郁分数、认知控制能力评分以及与肾病相关的临床血液指标,随后扫描ESRD患者大脑弥散张量成像和3DT1结构像。应用基于体素的形态学分析,发现ESRD患者大脑出现灰质体积的降低,主要位于前扣带回和杏仁核。

  随后应用结构共变方法,发现ESRD患者前扣带回与杏仁核之间的结构共变降低,这可能说明前扣带回大脑结构的异常可能与杏仁核结构改变有关。随后,本研究发现ESRD患者杏仁核与前扣带回之间存在降低的结构连接,且这种大脑结构的改变与降低的认知控制评分显著相关,然而当将抑郁评分作为协变量回归时,认知控制评分与大脑结构连接之间的相关消失,这可能说明ESRD患者的负性情绪与认知控制缺陷之间存在某种交互。

  对于目前的研究中观察到的认知功能损伤,有几种可能的解释。成年ESRD的主要认知损害形式可能与血管性痴呆有关,同时中枢神经系统毒性代谢物的保留也是影响认知功能的重要因素。ESRD患者临床及亚临床脑血管疾病负担较重,并且此时的肾小球滤过率非常低,脑血管疾病以及保留的尿毒症毒素反过来又与ESRD患者的认知障碍密切相关。已有的研究以及本研究团队对认知功能下降的研究可能与这一假设相一致。但是目前所有的研究并没有考虑透析治疗对认知功能的影响,因此无法区分认知功能下降是出现在透析治疗之前还是透析治疗之后,因此目前的研究还不能确认观察到的认知功能损伤是否来源于透析的影响。前者可能意味着肾功能下降和认知功能下降是由相同的病理生理过程介导的。相反,如果透析开始后出现加速下降,这可能意味着与透析治疗相关的因素对认知功能有有害影响。因此,透析治疗前后、长期透析、透析方式、透析充分性对ESRD患者认知功能的影响应进一步考虑。

  综上,ESRD是慢性肾脏病的终末期阶段,患者此阶段不仅肾脏受到巨大的损害,而且由于血管受损或者神经毒性的作用,患者的大脑结构功能也受到一定的影响,从而使其产生一定的认知损害。认知功能损害不仅是降低ESRD患者生活质量的严重负担,而且还会降低患者在治疗过程中的用药依从性,从而增加治疗的复杂度,甚至会给患者带来生命危险。本文回顾了国内外ESRD患者大脑结构功能的改变与认知功能异常之间的关系,表明功能磁共振技术作为一种敏感、鲁棒的研究工具可反映出ESRD患者大脑结构和功能的改变。

  根据国务院印发并实施的《新一代人工智能发展规划》,将人工智能技术应用于迫切民生需求的创新性产业之中,特别强调了人工智能技术在疾病诊断和疗效中的学科交叉应用。已有研究表明,多模态神经影像数据可提供敏感、鲁棒的影像学标记,并预测未来认知功能发展变化的趋势。2018年发表于《Radiology》的多项研究表明,利用磁共振神经影像技术可以对不同疾病在治疗过程中的认知转归进行研究,结果一致表明,敏感客观的影像学标记可以识别不同个体在认知功能上的不同转归。因此,将人工智能技术与磁共振神经影像技术相结合,获取ESRD患者认知功能下降相关的影像学标记,预测肾病患者认知功能的转归是未来要解决的重点问题。

  认知功能障碍是ESRD患者常见的伴随症状之一,由于临床症状不明显,往往容易被临床所忽视。ESRD患者生活质量下降,经济和精神负担沉重,还长期面临死亡威胁,因此ESRD患者也存在严重的心理困扰。认知功能下降的出现使临床治疗更加复杂,ESRD患者或可能不遵守药物治疗和饮食限制从而使得预后更加困难。虽然ESRD患者的认知障碍发生率高达40%,但并不是所有ESRD患者都有相同的认知功能下降风险。尽管神经影像学研究已经确定ESRD患者大脑存在功能和结构改变,但目前尚不清楚这些差异是反映了ESRD患者的病理状态,还是表明了易使个体处于认知功能下降风险的神经生物学特征。因此,关于ESRD患者认知功能下降风险的预测因子和机制存在相当大的争议,是未来要研究的重点问题。

  ESRD作为一种系统性疾病,不仅对肾脏造成不可逆转的损伤,同时也会伴随大脑中枢神经系统的改变。本文基于国际公认的“肾-脑”交互理论,总结了国内外基于磁共振神经影像技术探索ESRD患者大脑结构和功能损伤与患者认知功能异常的研究。同时,磁共振神经影像技术作为一种无创、敏感、高效的检查手段,可作为敏感的客观的影像学标记,在ESRD患者认知功能异常预测方面发挥着重要作用。

  来源:穆俊娅,刘继欣,张明.终末期肾病患者认知障碍的神经影像学研究进展[J].西安交通大学学报(医学版),2020,41(02):161-166.

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